Activation des mastocytes : libération des médiateurs et thérapie par stabilisateurs

Les mastocytes sont des cellules immunitaires présentes en grand nombre dans les tissus qui entrent en contact avec l’environnement : la peau, les poumons, les muqueuses digestives. Découvertes en 1878 par Paul Ehrlich, elles agissent comme des sentinelles. Quand elles s’activent, elles libèrent une bombe chimique - des médiateurs qui déclenchent des réactions allergiques, des inflammations, des douleurs, des éruptions cutanées, des troubles digestifs, voire des chocs anaphylactiques. Ce n’est pas toujours une réaction normale. Parfois, elles s’activent sans raison apparente. C’est ce qu’on appelle le syndrome d’activation des mastocytes (MCAS).

Comment les mastocytes libèrent leurs médiateurs

Lorsqu’un mastocyte est activé, il ne libère pas tout en même temps. Il agit comme une usine programmée. En moins de deux minutes, il expulse les médiateurs déjà prêts, stockés dans ses granules internes. Ce sont les médiateurs pré-formés : l’histamine (10 à 15 % du poids sec des granules), la tryptase (20 à 30 % des protéines granulaires), la chymase, et l’heparine. L’histamine, c’est celle qui fait piquer, gonfler, rougir. La tryptase, c’est le marqueur biologique qu’on mesure dans le sang pour confirmer une activation.

Ensuite, dans les 10 à 30 minutes, la cellule fabrique de nouveaux médiateurs : les prostaglandines, les leucotriènes, le facteur d’activation des plaquettes. Ce sont des molécules puissantes, qui persistent plus longtemps que l’histamine. Elles aggravent l’inflammation, contractent les bronches, augmentent la perméabilité des vaisseaux. Plus tard, après plusieurs heures, les mastocytes produisent des cytokines comme le TNF-α, l’IL-6, l’IL-13. Là, c’est le début de l’inflammation chronique - celle qui fatigue, qui fait mal tout le temps, qui perturbe le sommeil et l’humeur.

La libération ne dépend pas d’un seul déclencheur. La plupart du temps (70 % des cas), c’est l’IgE, un anticorps allergique, qui active les mastocytes en se liant à leur récepteur FcεRI. Mais ce n’est pas le seul chemin. Le stress, la chaleur, certains médicaments comme les AINS, l’alcool, les infections bactériennes, même les odeurs fortes peuvent déclencher une libération. Les bactéries Gram-positives, par exemple, activent les mastocytes à partir de 10 μg/ml de peptidoglycane. Les molécules du complément, C3a et C5a, le font à des concentrations de 10 à 100 nM. Ce qui rend le MCAS si difficile à diagnostiquer : il n’y a pas un seul déclencheur, mais une liste longue et variable.

Qu’est-ce que le MCAS ?

Le syndrome d’activation des mastocytes n’est pas une allergie classique. Ce n’est pas non plus une maladie rare comme la mastocytose systémique (1 cas pour 150 000 personnes). Le MCAS, lui, touche entre 1 sur 1 000 et 1 sur 10 000 personnes. Il a été reconnu comme entité clinique en 2010. Ce qui le caractérise, c’est une activation inappropriée, répétée, de mastocytes - sans allergène identifiable. Les symptômes sont multi-systèmes : urticaire, diarrhée, vertiges, tachycardie, troubles cognitifs, douleurs musculaires, fatigue chronique. Beaucoup de patients sont passés par 6 à 10 médecins avant d’obtenir un diagnostic. On les a diagnostiqués comme anxieux, comme ayant un syndrome de l’intestin irritable, ou comme souffrant de fibromyalgie.

Le diagnostic repose sur trois critères : des symptômes récurrents impliquant deux systèmes ou plus, une amélioration avec des traitements ciblant les mastocytes, et des marqueurs biologiques élevés pendant une crise - comme une tryptase sanguine supérieure de 20 % + 2 ng/ml à la valeur de base, ou une augmentation de l’histamine urinaire. Mais les critères sont encore débattus. Certains experts exigent des tests stricts. D’autres, comme l’Académie américaine d’allergie, acceptent un diagnostic clinique si les symptômes et la réponse au traitement sont clairs.

Les stabilisateurs de mastocytes : comment ils fonctionnent

Les stabilisateurs de mastocytes, comme le cromolyn sodium et le kétofénit, ne bloquent pas les médiateurs après leur libération. Ils empêchent la libération elle-même. Ils agissent en stabilisant la membrane des mastocytes, en bloquant l’entrée du calcium - un signal essentiel pour déclencher l’exocytose des granules. Sans calcium, les granules ne fusionnent pas avec la membrane. Pas de dégranulation. Pas d’histamine, pas de tryptase, pas de prostaglandines.

Le cromolyn sodium a été approuvé aux États-Unis en 1973 pour l’asthme. Puis, en 1996, pour la mastocytose. Il est pris par voie orale, quatre fois par jour. La dose habituelle commence à 100 mg par prise, puis augmente progressivement jusqu’à 200-400 mg, quatre fois par jour. Le pic d’absorption se situe entre 2 et 4 heures après la prise. Son demi-vie est courte : environ 1,5 heure. C’est pourquoi il faut le prendre régulièrement. Il ne sert à rien en cas de crise aiguë. Il est prophylactique. Il faut plusieurs semaines pour voir un effet. Un patient sur trois ne répond pas du tout.

Le kétofénit, lui, est un stabilisateur plus puissant. Il bloque aussi les récepteurs à l’histamine. Il est utilisé à 1-4 mg, deux fois par jour. Une étude de 2018 a montré qu’il réduit les symptômes du MCAS de 50 à 70 %. Il agit plus vite que le cromolyn. Mais il peut provoquer de la somnolence. Il est moins disponible dans certains pays.

La différence avec les antihistaminiques, c’est que ceux-ci n’agissent que sur un seul médiateur - l’histamine. Les stabilisateurs bloquent tout le paquet : histamine, tryptase, prostaglandines, leucotriènes. C’est pourquoi ils sont souvent la première ligne de traitement, même si leur efficacité est modérée : 40 à 60 % de réduction des symptômes, contre 70 à 80 % pour les biologiques comme l’omalizumab (anti-IgE).

Limites et défis du traitement

Les stabilisateurs ne bloquent pas tout. Les cytokines, par exemple, sont produites via des voies alternatives qui ne dépendent pas du calcium. Même si la dégranulation est arrêtée, les mastocytes continuent à fabriquer de l’IL-6, du TNF-α. C’est pourquoi les patients restent fatigués, même avec un bon contrôle des crises aiguës.

Les effets secondaires sont réels. Environ 35 % des patients prenant du cromolyn développent des nausées, des diarrhées, des crampes abdominales. 15 % abandonnent le traitement pour cette raison. Le goût du cromolyn liquide est souvent décrit comme « insupportable » - une note moyenne de 2,1 sur 5 dans une enquête de 2019. Chez les enfants, 18 % doivent le recevoir par sonde nasogastrique.

Le suivi est complexe. Il faut mesurer l’histamine urinaire sur 24 heures (norme : < 1,3 mg) et l’N-méthyl-β-hexosaminidase (norme : < 1 000 ng/mg de créatinine). Une réduction de 30 % de ces marqueurs est considérée comme un bon résultat. Mais les tests ne sont pas disponibles partout. Beaucoup de médecins ne les connaissent pas.

Les déclencheurs : le « roue des déclencheurs »

Les patients du MCAS apprennent vite à éviter les pièges. Une étude de 2022 sur 1 200 patients a révélé les déclencheurs les plus fréquents : les AINS (68 %), l’alcool (63 %), la chaleur (57 %), le stress (52 %), certains aliments (49 %). Ce que les médecins ne disent pas toujours, c’est que les déclencheurs varient d’un patient à l’autre. Pour certains, c’est le paracétamol. Pour d’autres, c’est le café, les œufs, les noix, ou même les parfums. Des groupes de soutien comme Mast Cell Activation Syndrome Support Group (15 000 membres) ont créé la « roue des déclencheurs » - un outil visuel pour identifier ses propres facteurs déclencheurs. C’est souvent la clé pour retrouver un peu de contrôle.

Quels espoirs pour l’avenir ?

Le traitement actuel est imparfait. Mais la recherche avance vite. En 2023, la FDA a approuvé l’avapritinib pour la mastocytose avancée - un inhibiteur de la mutation KIT D816V, présente chez 30 % des patients avec MCAS. Des inhibiteurs de la kinase SYK sont en phase II. Ils réduisent la libération de médiateurs de 75 % à 100 mg par jour. Des anticorps ciblant spécifiquement les mastocytes sont en développement. L’objectif : une thérapie qui bloque à la fois la dégranulation et la production de cytokines.

Les cliniques spécialisées en mastocytes ont doublé en cinq ans : 78 % des centres universitaires américains en ont maintenant une. En Europe, l’Académie européenne d’allergie a publié des lignes directrices en 2020 pour standardiser les tests. Le marché mondial des stabilisateurs devrait doubler d’ici 2030, passant de 1,2 à 2,4 milliards de dollars.

Le MCAS n’est plus une maladie invisible. Il est reconnu. Il est étudié. Il est traité - même si c’est encore difficile. Ce qui compte, c’est de ne pas se laisser décourager par les échecs initiaux. La réponse aux stabilisateurs peut prendre huit semaines. Certains patients rapportent une réduction de 70 % des épisodes anaphylactiques après plusieurs mois. Ce n’est pas une guérison. Mais c’est une vie retrouvée.

Comment commencer un traitement par stabilisateurs ?

1. Consulter un allergologue ou un immunologiste spécialisé en mastocytes.
2. Effectuer un bilan sanguin : tryptase sérique, histamine urinaire, N-méthyl-β-hexosaminidase.
3. Éliminer les déclencheurs connus : AINS, alcool, chaleur, stress.
4. Commencer le cromolyn sodium à 100 mg, quatre fois par jour, 30 minutes avant les repas.
5. Augmenter progressivement la dose sur 4 à 6 semaines, jusqu’à 200-400 mg, quatre fois par jour.
6. Attendre 8 semaines avant d’évaluer l’efficacité.
7. Refaire les tests biologiques après 3 mois pour mesurer la réduction des marqueurs.
8. Si réponse insuffisante, ajouter le kétofénit ou consulter un centre spécialisé pour évaluer une thérapie ciblée.