Valproate et Lamotrigine : Risque d'éruption cutanée et ajustements posologiques

Quand on associe le valproate et la lamotrigine, le risque d’éruption cutanée grave augmente de manière significative - surtout si les doses ne sont pas bien ajustées. Ce n’est pas une simple réaction allergique banale. Cela peut déclencher le syndrome de Stevens-Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique, deux complications potentiellement mortelles. Pourtant, ces deux médicaments sont souvent prescrits ensemble : la lamotrigine pour l’épilepsie ou les troubles bipolaires, le valproate pour les mêmes indications, parfois aussi pour les migraines. Le problème ? Le valproate ralentit la clearance de la lamotrigine d’environ 50 %. Résultat : la lamotrigine s’accumule dans le sang, et le risque d’éruption suit directement cette concentration.

Comment cette interaction fonctionne-t-elle vraiment ?

Le valproate n’aggrave pas la lamotrigine parce qu’il agit sur les mêmes récepteurs. Non. Il bloque une voie métabolique du foie appelée glucuronidation. C’est cette voie qui élimine la lamotrigine de l’organisme. Quand elle est inhibée, la lamotrigine reste plus longtemps dans le corps. En 1993, des données allemandes ont montré que 5 cas de syndrome de Stevens-Johnson étaient liés à la lamotrigine sur 4 450 patients exposés. En 1999, après l’adoption de protocoles de titration plus lents, ce chiffre est tombé à 3 cas sur 17 648 patients. Ce n’est pas un hasard. C’est la preuve que la posologie, et non la molécule elle-même, est la clé.

La règle simple ? Si vous prenez déjà du valproate, vous ne pouvez pas démarrer la lamotrigine comme si vous étiez en monothérapie. La dose initiale recommandée n’est pas 25 mg par jour, mais 25 mg tous les deux jours. Et vous ne devez pas augmenter plus vite que 25 mg toutes les deux semaines. En comparaison, sans valproate, on peut commencer à 25 mg par jour et augmenter hebdomadairement. Le risque d’éruption est directement lié à la vitesse d’augmentation et à la dose absolue. Une montée trop rapide multiplie le risque par 5.

Quand l’éruption apparaît-elle ?

Les réactions cutanées graves surviennent le plus souvent dans les 8 premières semaines de traitement. Mais attention : elles peuvent aussi apparaître après l’arrêt de la lamotrigine. Un cas récent publié en 2023 décrit une jeune femme de 18 ans qui a développé une éruption généralisée et des ganglions enflés trois jours après avoir arrêté la lamotrigine - alors qu’elle prenait encore du valproate. Cela signifie que la surveillance ne s’arrête pas quand on arrête le médicament. Il faut rester vigilant pendant plusieurs semaines après la dernière prise.

Les signes précoces ? Une éruption cutanée rouge, parfois avec des cloques, qui commence sur le tronc ou le visage. Elle peut s’accompagner de fièvre, de douleurs articulaires, de gonflement des ganglions ou de fatigue intense. Ce n’est pas une simple urticaire. Si vous voyez une éruption qui s’étend ou qui devient douloureuse, arrêtez la lamotrigine immédiatement et consultez un médecin. Ne patientez pas. Même une éruption légère peut évoluer vers une forme grave.

Qui est le plus à risque ?

Les enfants et les adolescents sont plus sensibles. Le risque d’éruption est deux à trois fois plus élevé chez les jeunes de moins de 16 ans que chez les adultes. C’est pourquoi les recommandations actuelles suggèrent de commencer à 12,5 mg tous les deux jours chez les adolescents sous valproate - et non 25 mg. Ce n’est pas une prise de risque, c’est une précaution. Les données de l’étude de 2025 sur 80 jeunes patients montrent que les effets secondaires courants sont la somnolence et la fatigue, mais les éruptions restent rares (seulement 2 cas sur 80). Cela montre que, quand les doses sont bien gérées, le traitement est bien toléré.

Un autre facteur de risque ? Avoir déjà eu une éruption avec un autre anticonvulsivant. Une étude de 2007 sur 1 890 patients a montré que cette histoire personnelle multiplie par 3,1 le risque d’une réaction cutanée avec la lamotrigine. Ce n’est pas une donnée mineure. Si vous avez eu une éruption avec la carbamazépine ou le phénytoïne, il faut être encore plus prudent.

Comparaison avec d’autres anticonvulsivants

La lamotrigine a un risque d’éruption plus élevé que la plupart des autres anticonvulsivants. L’étude de 2007 a calculé que le risque moyen d’éruption avec un anticonvulsivant est de 2,8 %. La lamotrigine est dans le haut de cette fourchette, surtout en association avec le valproate. En monothérapie, le risque de réaction grave est de 0,08 %. En combinaison avec le valproate, il monte à 0,13 %. Ce n’est pas une forte augmentation en pourcentage, mais en termes absolus, c’est un risque qui peut être évité. Avec une bonne gestion posologique, les réactions graves sont devenues rares - mais pas impossibles.

Que faire en cas d’éruption ?

La première règle : arrêtez la lamotrigine. Immédiatement. Même si l’éruption semble bénigne. Le valproate peut être maintenu, sauf si les symptômes s’aggravent. Ensuite, consultez un médecin. Les traitements habituels sont les antihistaminiques pour les formes légères, ou des corticoïdes pour les formes plus sévères. Dans les cas graves, l’hospitalisation est nécessaire. Le syndrome de Stevens-Johnson a un taux de mortalité de 5 à 10 %. La nécrolyse épidermique toxique, elle, tue entre 25 et 35 % des patients. Ces chiffres ne sont pas des chiffres abstraits. Ce sont des vies.

Les patients qui ont eu une éruption avec la lamotrigine ne doivent jamais la reprendre. Même après des années. Le risque de récidive est très élevé, et la réaction sera probablement plus grave.

Les bonnes pratiques à retenir

• Commencez la lamotrigine à 25 mg tous les deux jours si vous prenez déjà du valproate.
• Augmentez de 25 mg toutes les deux semaines - jamais plus vite.
• Surveillez chaque semaine pendant les 8 premières semaines.
• Arrêtez la lamotrigine au premier signe d’éruption, même si elle est légère.
• Ne réintroduisez jamais la lamotrigine après une éruption.
• Informez le patient que les symptômes peuvent apparaître même après l’arrêt du médicament.

Le valproate et la lamotrigine sont des médicaments puissants. Leur combinaison peut être très efficace pour stabiliser les troubles bipolaires ou contrôler les crises d’épilepsie. Mais cette efficacité ne doit pas nous faire oublier le risque. Ce n’est pas une question de chance. C’est une question de protocole. Et les protocoles existent pour une raison : pour éviter que des gens ne meurent d’une éruption cutanée qu’on aurait pu prévenir.

Et maintenant ?

Les recherches futures cherchent à identifier des marqueurs génétiques qui pourraient prédire qui est à risque. Mais pour l’instant, il n’y a pas de test. La seule protection, c’est la vigilance. La seule sécurité, c’est la lenteur. Et la seule règle, c’est : quand le valproate est là, la lamotrigine doit commencer doucement - très doucement.