Populations spéciales en bioéquivalence : considérations liées à l'âge et au sexe

Quand on pense à une étude de bioéquivalence, on imagine souvent des volontaires jeunes, en bonne santé, et majoritairement hommes. Pourtant, cette pratique, courante il y a encore dix ans, ne reflète plus la réalité des patients qui prennent ces médicaments. Les autorités sanitaires, de plus en plus, exigent que les études de bioéquivalence incluent des populations représentatives - notamment en termes d’âge et de sexe. Pourquoi ? Parce que les différences physiologiques entre les hommes et les femmes, ou entre les jeunes et les personnes âgées, peuvent changer la façon dont un médicament est absorbé, métabolisé ou éliminé. Et si vous ne le testez pas sur les bonnes personnes, vous risquez de vendre un générique qui ne marche pas aussi bien chez les patients réels.

Qu’est-ce qu’une étude de bioéquivalence ?

Une étude de bioéquivalence compare deux formes d’un même médicament - généralement un générique et le produit d’origine - pour vérifier qu’elles libèrent la même quantité de principe actif dans le sang, à la même vitesse. Ce n’est pas une simple analyse chimique. C’est une étude clinique où des volontaires prennent les deux formes, à des moments différents, et où leurs taux sanguins sont mesurés plusieurs fois. Si les courbes de concentration sont similaires, on dit que les deux produits sont bioéquivalents. C’est la clé pour autoriser un générique sur le marché.

Historiquement, ces études se sont faites presque exclusivement sur des hommes jeunes, entre 18 et 35 ans. Pourquoi ? Parce que c’était plus simple : moins de variations hormonales, pas de grossesse possible, une meilleure tolérance aux prélèvements sanguins. Mais cette approche a créé un biais majeur. Des médicaments comme la lévothyroxine, prescrits à 63 % à des femmes, ont été testés sur des populations où les femmes représentaient moins de 25 %. Résultat ? Des différences de réponse clinique, parfois des effets secondaires inattendus, qui n’ont été découverts qu’après la mise sur le marché.

Les exigences réglementaires ont changé

Les règles ont évolué. L’Agence européenne des médicaments (EMA) a mis à jour ses directives en 2010, mais c’est la FDA, aux États-Unis, qui a poussé le plus loin la réforme. Dans son guide de mai 2023, elle exige désormais clairement : si un médicament est destiné aux deux sexes, les études de bioéquivalence doivent inclure environ 50 % d’hommes et 50 % de femmes. Pas de dérogation sans justification scientifique solide. Même chose pour les personnes âgées : si le médicament est destiné aux plus de 60 ans, il faut inclure des volontaires dans cette tranche d’âge, ou expliquer pourquoi on les exclut.

En Europe, l’EMA n’impose pas encore un équilibre strict, mais elle demande que les sujets soient choisis pour permettre de détecter les différences entre les produits - ce qui implique de ne pas se limiter à un seul groupe. Au Brésil, l’ANVISA va encore plus loin : elle exige un équilibre parfait entre hommes et femmes, et limite l’âge des volontaires à 18-50 ans. Le Canada accepte 18-55 ans. Chaque agence a sa propre approche, mais le mouvement est clair : les études doivent refléter les patients réels.

Les différences entre hommes et femmes : plus que des hormones

Les différences de sexe ne se limitent pas à la grossesse ou aux cycles menstruels. Elles touchent à la physiologie entière. Les femmes ont généralement un pourcentage de graisse corporelle plus élevé, une masse musculaire plus faible, et un taux d’enzymes hépatiques différent - ce qui influence la vitesse à laquelle un médicament est métabolisé. Des études récentes montrent que pour 37 % des médicaments couramment testés, la clairance (élimination) est de 15 à 22 % plus rapide chez les hommes que chez les femmes. Cela signifie qu’un même dosage peut être trop faible chez les hommes, ou trop fort chez les femmes.

Un cas célèbre : une étude de 2017 a montré qu’un générique semblait non bioéquivalent chez les hommes (79 % d’absorption) mais équivalent chez les femmes (95 %). À première vue, ça semblait un échec. En réalité, c’était un artefact statistique : l’étude n’avait que 14 participants. Quand on a répété l’étude avec 36 volontaires, les différences ont disparu. Le problème n’était pas le médicament, mais la taille de l’échantillon. C’est pourquoi les experts recommandent désormais des études avec au moins 24 à 36 sujets - et une répartition équilibrée par sexe - pour éviter ces faux positifs.

Et les personnes âgées ?

Les personnes âgées ne sont pas des jeunes avec des rides. Leur foie et leurs reins fonctionnent moins bien. Leur composition corporelle change : moins d’eau, plus de graisse. Leur capacité à absorber les médicaments varie. Pourtant, jusqu’à récemment, les études de bioéquivalence les ignoraient presque complètement.

La FDA exige maintenant que, si un médicament est destiné aux plus de 60 ans, au moins un sous-groupe d’adultes âgés soit inclus. Sinon, il faut justifier pourquoi ce n’est pas nécessaire. Pourquoi cette exigence ? Parce qu’un générique qui fonctionne bien chez un homme de 25 ans peut ne pas être efficace chez une femme de 72 ans souffrant d’insuffisance rénale. Et si ce médicament est un anticoagulant ou un traitement pour l’épilepsie, les conséquences peuvent être graves.

Le problème ? Recruter des personnes âgées est plus difficile. Elles ont souvent plusieurs maladies chroniques, prennent plusieurs médicaments, et les centres d’essais cliniques préfèrent les volontaires « propres » - c’est-à-dire en bonne santé, sans médicaments concomitants. Mais cette simplicité artificielle nuit à la validité des résultats.

Les défis pratiques pour les laboratoires

Changer les règles, c’est une chose. Les appliquer, c’en est une autre. Recruter des femmes et des personnes âgées coûte 20 à 30 % plus cher. Les sites d’essais rapportent que les délais de recrutement augmentent de 40 % quand on cherche une répartition équilibrée. Les femmes sont moins nombreuses à participer aux études cliniques - pour des raisons de charge familiale, de peur des prélèvements, ou simplement parce qu’on ne les sollicite pas assez.

Les laboratoires doivent maintenant justifier chaque décision. Si vous excluez les femmes, vous devez prouver que le médicament n’est pas métabolisé différemment chez elles. Si vous excluez les personnes âgées, vous devez montrer que les données des jeunes s’appliquent sans risque. Cela demande plus de données, plus d’analyses, plus de temps. Mais c’est devenu obligatoire.

Heureusement, les choses changent. En 2022, 68 % des entreprises de recherche clinique ont mis en place des stratégies pour recruter plus de femmes : campagnes ciblées, horaires flexibles, accompagnement logistique. Seulement 29 % analysent encore les données par sexe, mais ce chiffre augmente chaque année.

Que faire si vous êtes patient ?

En tant que patient, vous ne participez peut-être pas à ces études. Mais vous en subissez les conséquences. Si vous prenez un générique, et que vous remarquez un changement dans son efficacité - une fatigue accrue, une perte d’effet, des effets secondaires inédits - cela pourrait être lié à une différence dans la formulation, ou à une inadéquation avec votre profil biologique. Parlez-en à votre médecin. Et n’oubliez pas : les génériques ne sont pas tous identiques. Ceux testés uniquement sur des hommes jeunes peuvent ne pas être optimisés pour vous.

La bonne nouvelle ? Les autorités surveillent de plus en plus. La FDA, l’EMA et d’autres agences ont commencé à publier des données sur la composition des études de bioéquivalence. Si un générique a été testé sur une population non représentative, cela peut être mentionné dans les documents d’approbation. Vous avez le droit de demander ces informations.

Le futur : des critères spécifiques par sexe et par âge ?

La prochaine étape ? Des critères de bioéquivalence différents selon le sexe ou l’âge. Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite - comme la warfarine ou la levothyroxine - les experts recommandent déjà d’établir des seuils spécifiques. Par exemple, si une femme absorbe le médicament plus lentement, peut-être que son seuil de bioéquivalence devrait être ajusté. Ce n’est pas encore la norme, mais les rapports de l’Académie nationale des sciences américaine (2021) et les plans stratégiques de la FDA (2023-2027) indiquent clairement que c’est la direction prise.

On ne peut plus ignorer que les hommes et les femmes, les jeunes et les vieux, ne réagissent pas de la même façon. La bioéquivalence ne se mesure pas seulement par des courbes sanguines. Elle se mesure aussi à l’efficacité réelle chez les patients. Et si les études ne reflètent pas la diversité de la population, alors elles ne servent à rien.